O ano em que nos encontramos não será fácil em geral, tendo em conta todos os problemas sociais e económicos existentes no nosso país. Na área da Medicina da Reprodução e mais especificamente no que diz respeito à PMA há, no entanto, algumas expectativas positivas a nível do Serviço Nacional de Saúde (SNS). Não porque não vá haver cortes de financiamento (como ficou patente nos montantes atribuídos às técnicas de PMA em portaria recentemente publicada) mas porque se espera que os centros criados ou ampliados ao longo dos últimos anos possam desenvolver actividade plena já em 2011. Se assim for haverá uma melhoria significativa da acessibilidade dos casais. Também a anunciada entrada em funcionamento de um sistema informático de agilização de referenciação de casais dentro do SNS e, eventualmente, para centros privados contratualizados, designado por FERTIS, poderá melhorar e simplificar alguns aspectos operacionais. Infelizmente, nos últimos meses nenhuma notícia sobre o Fertis chegou à nossa sociedade…
Os aspectos técnicos da nossa área de acção e os conceitos subjacentes, sejam clínicos, de ciências básicas ou éticos, não param de evoluir. Neste segundo número do Jornal electrónico são abordados, de forma muito clara e esclarecedora, dois dos muitos temas potenciais, através de textos técnicos de elevado nível resumindo e discutindo de modo integrado artigos relevantes, recentemente publicados, um na área médica outro na área da embriologia clínica. Estou certo de que a sua leitura será extremamente útil e não posso deixar de realçar e agradecer o esforço efectuado pelos respectivos autores.
Tal como fiz anterormente, apelo a todos os associados no sentido de se voluntariarem para uma participação activa e/ou proporem todas as alternativas e sugestões que considerarem úteis à manutenção e melhoria do padrão actual.
Com cumprimentos cordiais
Carlos Calhaz Jorge
ARTIGO COMENTADO
Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 2010; 94: 389-400.
Pedro Xavier
Unidade de Medicina da Reprodução
Hospital de São João, Porto
A revista Fertility and Sterility publicou no seu número de Julho de 2010 um artigo de revisão que aborda as diferentes estratégias passíveis de serem utilizadas na prevenção ou redução da gravidade da Síndrome de hiperestimulação ovárica (SHO) nos diferentes tratamentos da infertilidade. Trata-se de um assunto de abordagem recorrente mas que pela sua importância e as novidades que nos últimos anos têm surgido nesta área merece também uma avaliação periódica.
Os autores fizeram uma extensa revisão da literatura através da Pubmed, com consulta dos artigos publicados nos últimos 5 anos que abordavam este assunto. Revêem na introdução os conceitos da SHO precoce e tardia, sendo a primeira a que ocorre até ao 10º dia após a punção folicular, a que mais se relaciona com a resposta à estimulação ovárica e de mais fácil previsão. A forma tardia é descrita como a que se identifica decorridos mais de 10 dias após a punção folicular, relacionando-se mais com a utilização de hCG para suporte lúteo ou com a ocorrência de gravidez, sendo a mais imprevisível das duas.
Um aspecto importante do artigo diz respeito à proposta de uma nova classificação da SHO, mais objectiva e que para tal rompe com noções clássicas de associar a presença de determinados sintomas como a dispneia, a distensão abdominal, a dor pélvica ou achados como as dimensões dos ovários com a gravidade da SHO. Nesta proposta os critérios determinantes para discriminar entre as três formas da SHO (leve, moderada e grave), assentam em achados mais objectivos. O mais importante resulta da quantidade de liquido ascítico observado na ecografia transvaginal, em que na forma leve está limitado ao Fundo-de-Saco de Douglas, na moderada rodeia o útero e na grave é observado entre as ansas intestinais que são descritas como estando a flutuar. Para classificar a SHO como moderada bastará estar presente um dos seguintes achados: hematócrito superior a 45%, contagem de leucócitos superior a 15.000/mm3, débito urinário inferior a 600mL/24h, creatinina superior a 1,5mg/dL e/ou aumento das transamínases. Os critérios objectivos para a identificação da forma grave da SHO seriam a presença de derrame pleural ou de distúrbios da coagulação.
Os autores fazem também uma descrição dos factores de risco para a ocorrência da SHO, dos quais se destacam noções relativamente recentes tais como a contagem de folículos antrais superior a 14 (sensibilidade de 82% e especificidade de 89%) e sobretudo os níveis séricos da hormona anti-Mülleriana que, quando superiores a 3,36ng/mL apresenta uma sensibilidade para a detecção da SHO de 90,5% com uma especificidade de 81,3%.
As estratégias apresentadas para a prevenção da SHO são divididas em dois grupos. As primárias dizem respeito à adaptação do protocolo de estimulação às pacientes que apresentam risco elevado de SHO. As secundárias referem-se à adopção de medidas já na presença de uma resposta ovárica excessiva.
Prevenção primária:
1. Redução da exposição às gonadotrofinas:
a. Redução das doses nos ciclos de IIU: os autores sugerem a utilização de protocolos de “step-up” com início da estimulação com 75UI de FSH, apontando uma redução significativa do risco de SHO, uma maior probabilidade de desenvolvimento
monofolicular e menor taxas de gravidez gemelar quando comparadas com esquemas de “step-down”.
b. Redução da duração da exposição nos ciclos FIV/ICSI: o enfoque principal apontado pelos autores no que diz respeito a este ponto diz respeito à falta de consenso quanto ao momento ideal de administração da hCG para maturação final dos ovócitos. Encontraram critérios diferentes nos diversos estudos desde logo com vários tamanhos foliculares com e sem inclusão do nível de estradiol. Referem os resultados de um estudo randomizado com 413 pacientes estimuladas para FIV com protocolo com antagonista no qual o adiamento em 2 dias da administração de hCG (após observação dos critérios para a sua administração), não só reduziu as taxas de gravidez como obviamente aumenta o potencial de risco para SHO. Os autores fazem ainda referência aos ciclos de estimulação suave como estando associados a um menor risco da SHO, com uma taxa cumulativa de nascimentos ao fim de 1 ano sobreponível à dos ciclos clássicos, apesar de uma menor taxa de gravidez por ciclo iniciado.
2. Utilização de protocolos com antagonista: são vários os estudos randomizados que apontam uma menor incidência da SHO quando se utiliza este tipo de protocolo. As duas principais meta-análises efectuadas com o objectivo de avaliar este risco também revelaram um menor risco com os antagonistas comparado com o dos agonistas.
3. Evitar suporte lúteo com hCG: o risco de SHO é apontado como sendo 50% inferior quando o suporte lúteo é efectuado com progesterona comparativamente ao uso da hCG para o mesmo efeito.
4. Maturação ovocitária in vitro: embora ainda associada a uma limitação significativa no que diz respeito à taxa de sucesso, os autores consideram que a maturação ovocitária in vitro pode vir a ser no futuro uma opção muito válida para doentes com alto risco para desenvolver a SHO, particularmente no caso da Síndrome de Ovário Policístico (SOP).
5. Utilização de agentes sensibilizantes da insulina: uma meta-análise de oito ensaios randomizados revelou que em mulheres com SOP o uso de metformina como adjuvante das gonadotrofinas na estimulação ovárica para ciclos de FIV reduzia significativamente o risco de SHO (p<0,00001), embora tivesse tido pouco benefício no que diz respeito ao resultado da estimulação e às taxas de gravidez.
Prevenção secundária:
1. Coasting: em 2002 uma revisão de 493 doentes participantes em 12 estudos mostrou que o coasting não elimina mas pode reduzir o risco e a gravidade da SHO. Os autores consideram no entanto que, apesar da sua popularidade, a evidência científica que suporta do uso do coasting para prevenir a SHO não é forte, uma vez que é suportada fundamentalmente por estudos retrospectivos.
2. Redução da dose de hCG: os autores citam dois trabalhos nos quais se observou que a redução da dose de hCG das habituais 10.000 UI para doses inferiores não parece ter comprometido a eficácia do tratamento. No entanto, outros estudos têm questionado esta estratégia como efectivamente eficaz na redução do risco da SHO, questão que ainda não pôde ser respondida uma vez que faltam estudos randomizados para avaliar especificamente se existe ou não essa redução do risco.
3. Criopreservação de todos os embriões: a menor taxa de sucesso na transferência de embriões criopreservados quando comparada com a da transferência de embriões a fresco é apontada como uma limitação a esta estratégia em doentes de alto risco de desenvolver a SHO. Com os dados actuais não deve ser recomendada como uma opção isolada mas mais como uma estratégia adjuvante de outras medidas apresentadas no artigo. A
introdução da vitrificação nas técnicas de criopreservação é referida como podendo vir a melhorar os resultados desta técnica e assim tornar mais aceitável esta estratégia.
4. Cancelamento do ciclo: suspender a administração da hCG e cancelar o ciclo é a única forma de evitar a SHO precoce. Todavia os elevados custos do tratamento e as expectativas de sucesso do casal fazem com que esta opção seja raramente adoptada.
5. Agentes alternativos para maturação final dos ovócitos: apesar das diferenças de semi-vida, o risco parece ser similar quando se usa a hCG urinária ou a recombinante. Outros agentes são no entanto descritos:
a. Agonista da GnRH: dos estudos que foram avaliados neste artigo, nenhuma doente de alto risco tratada com protocolos com antagonistas e na qual foi administrado o agonista da GnRH para maturação final dos ovócitos desenvolveu formas moderadas ou graves de SHO, ao contrário do que sucedeu no caso da utilização da hCG em que estas formas de SHO ocorreram em cerca de 30% dos casos. O problema desta opção reside, no entanto, na diminuição da taxa de sucesso cujos resultados não são consensuais, variando desde 6% de gravidez evolutiva por ciclo até taxas sobreponíveis às de ciclos nos quais se administrou a hCG para maturação ovocitária. O maior estudo randomizado efectuado com o objectivo de avaliar a eficácia desta opção terapêutica parece realmente apontar para baixas taxas de gravidez e altas taxas de abortamento devido a uma grave insuficiência luteínica, mesmo quando se utiliza a progesterona e o estradiol para suporte lúteo. O artigo cita vários estudos realizados com o objectivo de encontrar uma forma de ultrapassar este problema. Uma forma apontada seria a de administrar uma dose 1.500 UI de hCG 35 horas após o agonista (ou seja aproximadamente no momento da punção folicular). O estudo que relata esta estratégia foi um estudo randomizado com 302 doentes e refere taxas de gravidez sobreponíveis entre o grupo da hCG e o do agonista. Neste último grupo não se registou qualquer caso de SHO, ao contrário de 2% de casos observados no grupo da hCG. A administração diária de LH recombinante, de microdoses de hCG ou de agonista da GnRH, estão a ser investigadas como formas adicionais de suporte lúteo mas ainda sem resultados conclusivos.
b. LH recombinante: por mimetizar de forma mais fisiológica a onda de LH, poderia ser uma boa alternativa à hCG para maturação ovocitária. No entanto, apesar de menor risco de SHO, os autores apontam para uma menor taxa de sucesso e uma baixa taxa custo/benefício.
6. Outras estratégias possíveis para prevenção da SHO:
a. Antagonista da GnRH de recurso: em doentes com níveis elevados de estradiol, a administração de um antagonista de recurso com o objectivo de baixar esses níveis, sem comprometer o ciclo em curso, poderia ser uma boa opção para prevenir a SHO. No entanto os autores não fazem mais comentários do que esta simples possibilidade teórica.
b. Albumina endovenosa e solução colóide de HES: apesar da acção da albumina no sentido do aumento da pressão osmótica intravascular ser em teoria favorável à prevenção da SHO, na prática é pouco convincente a evidência científica que suporta a sua utilização. Apesar dos poucos estudos até ao momento efectuados, há já alguma evidência que sugere a solução colóide de HES (Hydroxyethyl starch) como uma alternativa à albumina, uma vez que é mais segura e mais barata que esta.
c. Agentes dopaminérgicos: para além de reduzir a resposta ovárica à FSH, a cabergolina é apontada como capaz de actuar nos receptores do VEGF (com papel activo na permeabilidade vascular da SHO). Pode assim actuar tanto na prevenção primária como na secundária da SHO, embora mais estudos prospectivos randomizados sejam necessários para o confirmar.
d. Glucocorticóides: a sua acção inibitória na expressão do gene do VEGF diminui a vasodilatação e a permeabilidade vascular da SHO fazendo destes agentes potenciais armas para a sua prevenção. No entanto, mais uma vez os autores fazem referência à falta de estudos que sustentem a utilização de um protocolo de corticoterapia para prevenir ou tratar a SHO.
7. Estratégias não recomendadas:
a. Aspiração folicular: a aspiração das células da granulosa de um dos ovários foi proposta por alguns autores como forma de limitar a libertação de mediadores da SHO ao mesmo tempo que o outro ovário mantinha o seu desenvolvimento folicular. Os autores consideram no entanto que, face ao potencial de risco da intervenção, aos incómodos para a paciente e ao facto de existirem estratégias alternativas, a aspiração folicular não deve ser recomendada como forma de prevenção da SHO.
b. Inibidores da Aromatase: ao reduzir o nível de estradiol durante a estimulação ovárica, podem reduzir o risco da SHO. Os autores consideram no entanto que, como os trabalhos científicos até agora publicados têm abordado quase exclusivamente os inibidores da aromatase como adjuvantes na estimulação ovárica ou indutores da ovulação em mulheres com infertilidade ovulatória, não estão ainda em condições de ser recomendados para prevenção da SHO.
Na discussão final é feita uma referência à dificuldade em realizar estudos de prevenção da SHO uma vez que, por razões de ordem ética, é difícil randomizar pacientes de alto risco para o grupo de placebo. De toda literatura analisada os autores consideram que o uso de protocolos com antagonistas e a maturação final dos ovócitos com agonista são as estratégias cuja evidência científica é suficientemente convincente para permitir a sua aplicação. Outras hipóteses promissoras são o uso de agentes dopaminérgicos, solução colóide de HES e a administração de recurso de antagonista da GnRH.
A importância deste artigo reside fundamentalmente na revisão extensa de todas as novidades que têm surgido na prevenção da SHO e que apesar de tudo têm vindo a permitir uma redução da incidência desta grave complicação dos tratamentos de PMA. Possibilita sobretudo sistematizar as estratégias mais consistentes e as mais promissoras em termos de evidência científica apontando mesmo linhas potenciais de investigação de grande interesse clínico.
EDITORIAL POR CONVITE
Preservação da fertilidade masculina
Vasco M Almeida
CEIE e Dep. De Biologia da FCUP, Porto
A coincidência ocorrida na altura da escolha de um artigo actual para comentar neste local e a solicitação de um pai extremamente preocupado com a preservação da fertilidade do seu descendente com diagnóstico de carcinoma testicular, é a responsável por esta revisão anotada do artigo de Stahl et al Indications and strategies for fertility preservation in men -Clinical Obstetrics and Gynecology(2010) 53 (4): 815-27.
É, de facto, um tema de extrema pertinência e actualidade, apontando direcções como a possibilidade de cultura de espermatogónias, possibilitando a indução da espermatogénese in vitro; não menos importante é, também, a tentativa de chamada de atenção aos profissionais da área por parte dos autores do artigo, para o facto de a preservação da fertilidade ser muitas vezes fácil de assegurar, possibilitando a um jovem ou a um adulto assegurar uma futura paternidade quando há necessidade de um tratamento que envolva radioterapia, quimioterapia ou intervenção cirúrgica.
De uma forma genérica, a decisão que envolve a criopreservação de espermatozóides ou de outras células da linha germinativa está relacionada com a preservação da fertilidade em indivíduos com risco de futura azoospermia ou quadro de oligo, asteno e/ou teratozoospermia.
Ameaças de “carácter clínico” à fertilidade masculina
Segundo os autores deste artigo, as situações do foro oncológico constituem a principal ameaça à fertilidade masculina, devido não só à doença propriamente dita, bem como à toxicidade em termos reprodutivos que advém da terapia antineoplásica.
A maior parte dos homens a quem é diagnosticada doença maligna não altera o seu desejo de vir a ser pai. Nos Estados Unidos, cerca de 75% de jovens adultos sem filhos e 25% de homens já com filhos, quando confrontados com aquele diagnóstico, consideram a criopreservação dos seus espermatozóides como uma alternativa muito válida à sua, pelo menos hipotética, infertilidade futura. No entanto, apenas 47% dos oncologistas americanos informam e conduzem estes doentes no sentido da preservação da fertilidade. Suponho não haver dados no nosso país sobre os pontos referidos.
A ASCO (American Society of Clinical Oncology) recomenda uma discussão o mais precoce possível com o paciente, sobre a possibilidade de criopreservação dos seus gâmetas; normas idênticas são também referidas pela ASRM (American Society of Reproductive Medicine) e ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embriology).
A título de exemplo, escolhi alguns tipos de terapias referidos neste artigo, que parecem espelhar melhor situações que podem pôr em causa a fertilidade masculina.
A terapia utilizando radiações ionizantes apresenta, de uma forma geral, risco significativo a nível testicular, afectando todas as células da linha espermática, mesmo quando administrada em baixas doses. A utilização de agentes alquilantes é também altamente nefasta devido à sua toxicidade, sendo o tratamento quimioterapêutico que apresenta maior risco no que respeita à manutenção das células da linha reprodutiva. Estes agentes provocam a morte celular, uma vez que comprometem a síntese de DNA e a transcrição de RNA, conduzindo, normalmente a oligospermias graves e azoospermias. Novos agentes anti-cancerígenos tal como anticorpos monoclonais, inibidores da cinase da tirosina e taxanos, têm ainda efeito desconhecido na espermatogénese.
A cirurgia pélvica pode, também, interferir na fertilidade masculina. Segundo estes autores, é imperativo que o cirurgião discuta com o paciente as possíveis implicações reprodutivas de uma determinada cirurgia.
Por outro lado, as terapias por imunossupressão de doenças não malignas e em receptores de transplantes apresentam citotoxicidade, podendo danificar o epitélio germinativo.
Situações de injúria como torção testicular e traumatismo grave do escroto, podem resultar em dano irreparável para todo o tecido germinativo. O simples tratamento laboratorial de alguns fragmentos de polpa testicular permite, nestes casos, a obtenção de um número de espermatozóides apreciável que podem, então, ser criopreservados.
Como último exemplo, pensamos ser também importante focar a preservação da fertilidade nos indivíduos com cariótipo 47, XXY, dado que nestes, a degeneração do tecido gonádico começa ainda in utero, progredindo de forma lenta durante a infância e acelerando durante a puberdade e adolescência, com eventual hialinização dos tubos seminíferos e perda completa das células da linha germinativa.
Aquisição e criopreservação
Dependendo da maior ou menor gravidade das situações, a aquisição de uma amostra de espermatozóides poderá ser realizada através do ejaculado, aspiração do testículo ou epidídimo e ainda por biopsia testicular.
A criopreservação de espermatozóides, bem como de células imaturas da linha espermática, baseia-se num procedimento relativamente simples e rápido, envolvendo a diluição das células em meio crioprotector apropriado; esta suspensão é depois de aspirada para palhetas de criopreservação que, por sua vez, depois de seladas, são colocadas numa atmosfera de vapor de azoto durante um curto período de tempo.
O futuro: preservação da fertilidade em jovens pré-púberes
Como resultado das melhorias que têm vindo a ser introduzidas no tratamento do cancro, mais de 75% das crianças e adolescentes com diagnóstico deste tipo de patologia têm hoje uma esperança de vida que pode ser considerada normal.
A preservação da fertilidade na pré-puberdade, quando é necessário um tratamento de quimio ou radioterapia, apresenta-se como um desafio muito maior. Infelizmente, não existe actualmente nenhum tratamento que permita ultrapassar esta questão; no entanto, algumas estratégias com potencial são hoje aceites pela comunidade científica. Estas envolvem a aquisição e preservação de células imaturas da linha gamética que poderão mais tarde ser autotransplantadas ou maturadas in vitro para posterior utilização em ICSI. De facto, segundo Wyns et al (2010), os progressos recentes no desenvolvimento de sistemas de cultura celulares para maturação de espermatogónias, aponta para que a espermatogénese in vitro possa ser possível num futuro não muito longínquo.
Bibliografia
Stahl PJ, Stember DS, Hsiao W, Schlegel PN (2010) Indications and strategies for fertility preservation in men. Clinical Obstetrics and Gynecology; 53 (4): 815-27.
Wyns C, Curaba M, Vanabelle B et al (2010) Options for fertility preservation in prepuberal boys. Hum Reprod Update; 16: 312-328
